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Eu comecei a me interessar pelo tema de Microbiota (vou usar nesta matéria o termo Microbioma que vem do inglês Microbiome [1]) no final de 2015 a partir de duas fontes: [a] a primeira foi uma matéria de investimentos em saúde do fundo Google Ventures (GV) através do brilhante CEO do GV na época que era Bill Maris [1.1] onde dizia que Microbioma é uma das áreas estratégicas de investimento do fundo. Onde o Google investe em saúde sempre é uma boa pista que existe “grana” e muitas vezes “muita grana”. Bill Maris saiu do GV e voltou recentemente ao mercado em um VC menor [2]; [b] a segunda foi um vídeo da famosa Exponential Medicine de 2015 de Paul Roben da UCSD (uma forte instituição nas pesquisas sobre Microbioma) onde ele dizia que Microbioma Humano era a “nova fronteira da Medicina” e que o equilíbrio do Microbioma Intestinal era responsável pela saúde de um indivíduo pois estes micróbios intestinais interagiam com vários sistemas regulatórios do corpo humano tais como sistema digestivo, sistema nervoso central e sistema imunológico influenciando uma série doenças como autismo, depressão, diabetes, obesidade, câncer, doenças cardiovasculares, doenças gastrointestinais, esclerose múltipla, síndrome de fadiga crônica, alergia a lactose, e outras mais. Mais um fato me chamou muita atenção neste vídeo: Paul Roben diz que as crianças que nascem de cesárea tem 500% mais de chance de ter doenças alérgicas pois no nascimento não são “untadas” pelas bactérias existentes na vagina quando nascem de parto normal [3]. Esse banho de bactérias no bebê cria resistência a uma série de doenças na sua evolução de vida. Ele diz “o cuidado do Microbioma deve começar desde o nascimento de uma pessoa”.
Segundo o Wikipedia, Microbioma “é uma comunidade ecológica de microorganismos comensais, simbióticos e patogênicos encontrada em em todos os organismos multicelulares estudados até o momento de plantas para animais. Um Microbioma inclui bactérias, arqueias, protistas, fungos e vírus. A microbiota revelou-se crucial para a imunologia”.
O Microbioma Humano de uma pessoa é único e não tem similar. Por essa razão ele também é conhecido como “Segundo Genoma” [3.1].
A história dos micróbios na humanidade começou com o holandês Antonie van Leeuwenhoek nos anos 1600 que descobriu microrganismos usando microscópios “artesanais” que ele chamou de “animalculos” através de coleta de material da sua boca. Sem saber, ele foi o pioneiro da descoberta do Microbioma Oral [4]. Esta descoberta ficou adormecida muito tempo até os anos 1800 com os estudos do francês Louis Pasteur (1822-1895) [5] e do alemão Robert Koch (1843-1910) [6] que foram muito importantes na pesquisa sobre a teoria dos germes e também “caribaram” a ideia que os “micróbios são pessoas ruins” (“microbes are bad guys”). Pasteur ficou muito famoso com sua descoberta de “quando o vinho vira vinagre” e inventou o processo chamado de Pasteurização [7] que mata os micróbios em alimentos e bebidas. Robert Koch também foi muito importante e sua pesquisa levou a criação dos Postulados de Koch [8], uma séria de quatro princípios gerais ligando microrganismos a doenças específicas, postulados estes que permanecem ainda hoje em dia como o “padrão ouro” da microbiologia. Ele recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1905 por sua pesquisa em tuberculose. Eis que nessa época a “guerra contra os micróbios” foi lançada então. A percepção naquele tempo era de que os micróbios eram universalmente ruins. E logo chegou britânico Joseph Lister (1827-1912) [9] que concluiu que concluiu que a causa principal por que as pessoas morriam após a cirurgia não era pela perda de sangue ou complicações na própria cirurgia, era por infeção! Ele então promoveu a ideia da “cirurgia estéril” onde os instrumentos cirúrgicos e as feridas eram limpos com fenol. Esse procedimento reduziu dramaticamente as infecções pós-cirúrgicas e tornou a cirurgia mais segura para os pacientes. Seu sobrenome foi utilizado para nomear o famoso desinfetante bucal chamado Listerine que foi criado em 1879 e existe até hoje. O próximo pesquisador na guerra contra os micróbios com o escocês Sir Alexander Flemming (1881 – 1955) [10] conhecido como o “descobridor” (ou “inventor”) da Penicilina – o primeiro antibiótico mundial usado para combater doenças. Essa história representa a guerra travada contra os micróbios pelos cientistas desde os idos de 1600!
Esse “carimbo do mal“ dos micróbios como “pessoas ruins” provocado por Pasteur e Koch nos anos de 1800 associou um “estigma do mal” a eles que se estende até hoje e, se propaga ao tema do Microbioma Humano, mas o fato é que existem em qualquer corpo humano os “micróbios do bem e os micróbios do mal”. Ainda assim, muita gente hoje em dia não acha o tema confortável mas, nós veremos nos próximos anos, com “nossos próprios olhos de mortais” o quanto de bom os micróbios vão trazer para a nossa saúde e, por que não dizer, para a Humanidade! … “Eu tenho fé, Tomé!”
Nós temos passado séculos tentando matar os micróbios mas com a chegada do sequenciamento de DNA [10.1], os cientistas resolveram usar a tecnologia genômica para identificar e quantificar melhor os micróbios que habitam o corpo humano nas suas diferentes localidades. E a partir do sequenciamento de DNA, eles começaram a entender que o Microbioma Humano era composto de bactérias, fungos, arqueias e vírus.
O corpo humano é composto por 10% de células humanas e 90% por micróbios. Os micróbios representam de 1 a 3% do peso de um ser humano [11-12]. O peso dos micróbios do Sistema Intestinal (o mais importante do corpo humano) pesa aproximadamente 1,5 kg [13]. O Microbioma já está sendo chamado da “nova fronteira da biotecnologia” [14]. Nesta referência temos um belo video sobre Microbioma [14.1].
A visão tradicional do corpo humano é que ele é uma coleção de 10 trilhões de células que são eles próprios os produtos de 23.000 genes. Se os pesquisadores estão corretos, estes números subestimam radicalmente a verdade. Nos cantos e recantos de cada ser humano, e especialmente em suas entranhas, habita o “microbioma”: 100 trilhões de micróbios de várias centenas de espécies e 3 milhões de genes não-humanos. Os pesquisadores biológicos acreditam que estes micróbios devem ser contados também; na verdade os humanos não são organismos individuais, mas superorganisms feitos por lotes de organismos menores (genes humanos e micróbios) que trabalham em conjunto [15].
Os micróbios estão em toda a parte do corpo humano, a saber: no nariz, na boca, nos dentes, na pele, nas fezes e na vagina. O Sistema Intestinal (conhecido em inglês como “gut”) é o que tem mais micróbios [16] e tem sido muito utilizado pesquisas atuais de diagnóstico e terapia de doenças do ser humano.
Mais ou menos de uns quatro anos até hoje, o Microbioma Humano tem despertado muito interesse da comunidade científica na busca de explicações de diversas doenças que nos aflige mas foi no final de 2017 que se alcançou um grande marco que está sendo reconhecido como uma das grandes descobertas científicas relacionadas ao câncer, a saber: uma bactéria presente no tumor cancerígeno afeta a resposta no tratamento da terapia do paciente. Mais precisamente em novembro do ano passado foi anunciado que o Microbioma Intestinal influencia a maneira como os pacientes de câncer respondem a um novo tipo de tratamento de câncer chamado Imunoterapia. Certos tipos de bactérias são abundantes nos pacientes que respondem bem ao tratamento [17]. Ver mais aqui em [18]. Essa descoberta vai ajudar a acelerar as pesquisas do uso de Microbioma no tratamento do câncer (pelo menos). Conheça mais sobre os tratamentos de imunoterapia do câncer aqui [19].
Essa descoberta ilustra uma idéia importante: com efeito, os antibióticos estão editando o genoma bacteriano coletivo removendo os genes que de alguma forma ajudam na imunoterapia. Muito esforço reside agora a desenvolver maneiras de editar o genoma humano, a fim de melhorar a saúde humana. Isso é difícil de fazer. Mas editar o genoma microbiano, adicionando ou subtraindo espécies particulares – e, portanto, os genes que eles carregam – é, em princípio, muito mais fácil. Isso, também, poderia levar a melhorias na saúde humana. E muitas empresas já estão agora esperançosas na busca dessa nova idéia!
O Instinto Intestinal
A área de Microbioma Humano é um setor muito novo onde o progresso está associado a evolução de pesquisas científicas e também está interessando a muito os investidores “Venture Capital” (VCs) [19.0 e 19.1] (juntamente com as oportunidades de Edição de Genes (CRISPR), Biologia Sintética [19.2], TI em Genômica, Microfluidos [19.3] e Epigenética [19.4]). Juntamente com o trabalho da comunidade científica, a área de Microbioma Humano é muito caracterizada pela presença de startups conhecidas como “biotechs”. Estima-se que o tamanho do mercado de Microbioma Humano será da ordem de 3,2 BUS$ em 2024. Os EUA é o maior mercado seguido da Europa. A França está liderando, principalmente, as empresas, como o VC Seventure Partners (que teve um dos primeiros fundos de investimento no mundo a se concentrar principalmente no Microbioma) e as “biotechs” Enterome e Eligo Biosciences [19.5].
Muito do recente interesse da medicina do Microbioma pode ser atribuída a uma crescente conscientização sobre a utilização do transplante de fezes (em inglês FMT = “Fecal Microbiota Transplant” [20]), com sua carga natural de bactérias, de pessoas saudáveis para pessoas doentes. É uma idéia que remonta ao menos 1.700 anos, que foi quando médicos chineses começaram a usar o que era eufemisticamente chamado de “sopa amarela” para tratar pacientes com “diarreia grave”. Um problema crítico na escolha de doadores no processo de FMT deve seguir protocolos restritivos na escolha dos candidatos a doar o material fecal, a saber: não ser obeso, não ter tomado antibiótico nos últimos 6 meses, análise pré-cancerígena, entre outras restrições [21].
Atualmente, esses transplantes microbianos fecais (FMTs) são usados principalmente para lidar com a multiplicação desenfreada de um inseto causador de diarreia grave chamado Clostridium difficile [22] em pacientes que foram intensamente tratados com antibióticos. O transplante altera a composição do Microbioma do receptor de maneira que o tornam hostil ao C. difficile. Um grande trabalho tem sido direcionado para a refinamento dos FMTs, tanto para uso em infecções por C. difficile quanto, potencialmente, para o tratamento de outras doenças ligadas à disbiose (desbalanceamento microbiano) [23]. Novas versões encapsuladas de FMTs são conhecidas coloquialmente como “crapsules” [23.1].
O transplante de microbianos inteiros via FMT é, no entanto, um pouco “cru” e de difícil manipulação. A startup Rebiotix [24], uma empresa com sede em Roseville, Minnesota, está desenvolvendo uma abordagem mais refinada: uma suspensão líquida padronizada de bactérias intestinais saudáveis. O tratamento é clinicamente mais avançado é – como deve ser esperado – para a prevenção de infecções recorrentes da bactéria C. difficile. Mas a empresa também está buscando terapias para as doenças: colite ulcerosa pediátrica (uma forma de doença inflamatória intestinal), infecções do trato urinário multi-resistentes (“Multi-R”) a medicamentos, infecções por “enterococos” resistentes à vancomicina e, encefalopatia hepática. Esta última doença é uma das complicações mais comuns da cirrose hepática em estágio final. Os dados sugerem que parte da sua causa é a amônia gerada por bactérias intestinais.
Outras empresas estão concentrando seus esforços precisamente, selecionando e fornecendo apenas os micróbios que elas acreditam ser benéficos. Esta é uma abordagem às vezes conhecida como “micróbios como medicamentos” (ou em inglês “bugs as drugs”). Os pesquisadores da startup Seres Therapeutics [25], em Cambridge, Massachusetts, por exemplo, pensam que combinações adequadas de micróbios específicos podem catalisar mudanças nos ecossistemas bacterianos inteiros – especificamente, para aqueles que provocam doenças e, até, para aqueles que suportam a saúde. Para este fim, a empresa está criando misturas proprietárias com propósitos específicos. Um dos seus ensaios clínicos, para o tratamento da infecção recorrente pela bactéria C. difficile, falhou e está sendo re-executado com um projeto alterado. Essa falha no procedimento da Seres foi anunciada em julho de 2016 frustando a expectativa de investidores e provocou uma grande queda no valor das ações da startup na época [26]. Um segundo é para colite ulcerativa e, um terceiro destina-se a infecções pela primeira vez de C. difficile.
Uma abordagem inversa seria a de adicionar bactérias “boas” (e, portanto, seus genes) à mistura e, consequentemente, estaríamos subtraindo bactérias más. Essa é a estratégia empregada pela startup C3J Therapeutics [27], em Marina del Rey, perto de Los Angeles. Esta empresa está desenvolvendo um peptídeo antimicrobiano (uma molécula de proteína pequena) voltada especificamente para o Streptococcus Mutans [28], uma bactéria que vive na boca humana e que predominantemente se acredita que seja o micróbio responsável principalmente pela cárie dentária. O medicamento da C3J, atualmente testado quanto à eficácia, é um peptídeo antimicrobiano não específico que foi agregado a outro peptídeo que se conecta apenas a S. mutans. A remoção da S. mutans deixa um nicho vazio na boca, embora este espaço seja preenchido rapidamente por outras espécies de Streptococcus, elas estão associadas a ausência de cavidades.
Outra maneira de subtrair os componentes do Microbioma é usar vírus, conhecidos como bacteriófagos, que atacam espécies bacterianas específicas. A startup EpiBiome [29], em São Francisco, Califórnia e a startup Eligo Biosciences [30], em Paris, estão esperando a implantação de fagos que atuem seletivamente contra bactérias específicas – algo que criaria uma forma de antibiótico extremamente refinada. A EpiBiome está tentando isolar os fagos que são mais eficazes na “matança de bactérias nocivas. A Eligo está tentando encaixar fagos com uma forma similar de tecnologia de edição de genes que irá “cortar” o DNA de uma bactéria, “matando” o organismo.
A edição de genomas bacterianos também está na agenda da startup Blue Turtle Bio [31], em San Francisco e a startup Synlogic [32], em Cambridge, Massachusetts. Ambas as empresas querem criar bactérias intestinais para prover um fornecimento constante de tais coisas como as enzimas que não existem em doenças genéticas como a fenilcetonúria (também conhecida como PKU [33]) (na qual a enzima ausente significa que um químico chamado fenilalanina pode aumentar os níveis tóxicos).
A Conexão entre o Microbioma e a Doença
Uma última abordagem relacionada ao Microbioma Humano na medicina é tentar identificar exatamente quais substâncias que são produzidas por micróbios estão afetando a saúde humana, seja para o bem ou para o mal. Isso é de particular interesse para empresas farmacêuticas. Elas esperam que tal conhecimento possa levar ao tipo de medicamentos que eles estão interessados em produzir. Em 2016, por exemplo, a farmacêutica Bristol-Myers Squibb, uma das principais firmas de imunoterapia, anunciou um vínculo com a startup Enterome, uma startup parisiense [34]. A intenção conjunta é desenvolver medicamentos e técnicas de diagnóstico baseadas no Microbioma Intestinal. Enquanto isso, o startup Second Genome [35], de San Francisco, Califórnia, começou a investigar a aparente conexão entre a disbiose e o autismo [36], com a esperança de que algum tipo de intervenção farmacêutica seja possível.
Isabelle de Cremoux (CEO da Seventure), uma empresa francesa de capital de risco que tem muitos investimentos baseados em Microbiomas, observa que as primeiras apostas nesta área foram geralmente relacionadas com gastroenterologia, porque isso é pertinente com a parte do corpo onde as bactérias na verdade, vivem. Mas, diz ela, as publicações científicas sobre a disbiose tornaram-se cada vez mais cancerígenas. Ela espera que as empresas de biotecnologia (“biotechs”) sigam essas pesquisas na área de câncer. Na verdade, duas das startups que ela investiu, a Enterome, e também Vedanta Biosciences [37], em Cambridge, Massachusetts, começaram a se concentrar em oncologia.
A idéia de que os “habitantes” microbianos do intestino possam influenciar na progressão de indícios do câncer, sendo os primeiros a sentir estes indícios, significa um extraordinário sintoma. Mas a multiplicidade de genes microbianos é tal que alguns são quase obrigados a ter efeitos colaterais desse tipo. É certamente um longo caminho de “sopa amarela” para imunoterapia. A jornada que está começando, no entanto, parece que será gratificante.
O Interesse das Farmacêuticas
O Microbioma Humano vai ser um grande negócio para “biotechs” inovadoras e, também, para as grandes farmacêuticas embora estas últimas sejam mais conservadoras e estão “pagando para ver” apesar de já termos constatado movimentos no mercado.
A Pfizer e a Roche lideraram o investimento de 42,6 MUS$ na startup Second Genome em abril de 2016 [38].
As principais empresas farmacêuticas estão entrando no espaço do Microbioma, a saber: Johnson & Johnson, Abbott, Pfizer, Novartis, Roche e Nestlé Health Sciences estabeleceram várias divisões de microbiomas. A Johnson & Johson deu um passo a frente através da crição do Janseen Human Microbiome Institute [39] ao estabelecer colaborações de pesquisa e desenvolvimento baseadas em microbiomas com empresas como a startup Vedanta para um novo tratamento inflamatório da doença intestinal (IBD = “Inflammatory bowel disease”) , comprometendo até 241,0 MUS$ para o acordo [40].
Para mais detalhes de empresas da indústria farmacêutica a aposta nas oportunidades de Microbioma ver a referência [40.1].
Uma outra area interessante para investimentos é a que trata da relação do Microbioma Humano com doenças da mente (como autismo, depressão, ansiedade, Alzheimer, etc) [41]. A organização “My New Gut” tem o foco no melhor entendimento entre a melhor comunicação cérebro/intestino via Microbioma [42].
Outro nicho para investimentos é o da Dieta Personalizada baseada em Microbioma Humano [41]. Nessa area citamos como exemplo a startup Day Two [43] de Israel que está trabalhando com o famoso Weizmann Institute of Science [44].
Microbioma & Envelhecimento
Uma área de pesquisa que vai dar o que falar é o relacionamento entre o Microbioma Humano e o Envelhecimento.
O envelhecimento “ricamente saudável” está correlacionado com um intestino saudável, de acordo com um dos maiores estudos de Microbioma Humano até o momento. Este estudo pioneiro foi realizado pelo recém-formado Instituto China-Canadá com a participação de várias organizações de saúde e/ou pesquisa [45-46]. O nome do estudo é “The Gut Microbiota of Healthy Aged Chinese” e foi publicado em setembro de 2017 na revista mSphere [47].
Essa mistura Microbioma & Enevelhecimento é composição bombástica por razões óbvias e pode fazer muita gente ganhar muito dinheiro!
O visionário investidor Naveen Jain [48-49] – que em 2017 lançou o empreendimento “Moon Express” para levar o homem comum para a Lua – anunciou também em 2017 a startup chamada Viome [50] para cuidar da saúde de uma pessoa e do seu envelhecimento utilizando o Microbioma dela.
O Sequenciamento do Microbioma
O advento do Sequenciamento de DNA de Próxima Geração (NGS) [51] permitiu investigações detalhadas do Microbioma Intestinal (o mais importante dos microbiomas do ser humano) com resolução e velocidade sem precedentes. Isso estimulou o desenvolvimento de ferramentas de bioinformática sofisticadas para analisar as enormes quantidades de dados gerados no sequenciamento. Os pesquisadores, portanto, precisam de uma compreensão clara dos conceitos-chave necessários para o projeto, execução e interpretação dos experimentos NGS em microbiomas.
As duas principais abordagens técnicas para análise do microbioma via sequenciamento de DNA, são as seguintes: (a) as ampliacões de genes de RNA ribossômico 16S (rRNA) (ou “16S ribosomal RNA (rRNA) gene amplicon”) e a Metagenômica “Shotgun”.
Na referência [52] são discutidos vários métodos para classificação taxonômica de sequências bacterianas ilustradas com análises de bibliotecas destinadas a destacar seus pontos fortes e fracos. Na medida em que as flutuações na diversidade das populações bacterianas intestinais se correlacionam com a saúde e a doença, esta referência também destaca as várias técnicas para a análise de comunidades bacterianas em amostras (diversidade Alpha) e entre amostras (diversidade Beta). Para mais detalhes sobre as duas abordagens acima ver a referência [52.1] e para maiores detalhes sobre Micróbios e Microbiomas ver aqui o excelente vídeo da Dra. Julie Segre do NIH [52.2].
O método 16S rRNA [53] (ou “16S amplicon”) é um método mais simples de análise dos micróbios presentes em uma amostra de Microbioma e se encarrega de analisar o gene 16S contido em todos os micróbios da amostra. Ele foi descoberto por pesquisador Carl Woese em 1977 [54]. Atualmente para a análise do 16S rRNA se utiliza dois programas: (a) o QIIME [55] e o (b) Mothur [56]. Para maiores detalhes sobre estas duas técnicas ver as referências [57-58]. Conheça mais detalhes sobre o sequenciamento 16 rRNA aqui neste vídeo [59].
O método de “Metagenômica Shotgun” [60] é um método mais complexo e faz a análise completa de todos os micróbios presentes em uma amostra. Conheça mais detalhes sobre o sequenciamento de “Metagenômica Shotgun” aqui neste vídeo [61].
Futuro
E o futuro como é que fica? Como vimos acima cada vez mais o Microbioma (e outras areas da biologia como Edição de Genes, Biologia Sintética, etc) vão atrair novos investimentos nas startups de “biotech”. A Biologia atualmente – com a alavancagem da Inteligência Artificial (IA) – vai trazer grandes oportunidades de negócios [62-63]. Para corroborar o que estamos falando das oportunidades de “biotech”, a famosa incubadora Y Combinator anunciou recentemente uma grande iniciativa baseada em biologia e longevidade [64-65]. Para maiores detalhes da utilização da tecnologia de IA em Microbioma ver as referências [66-69].
Quem apostar em Microbioma de forma inovadora vai ganhar muito dinheiro … anote no seu caderninho!
[19.1] Human Microbiome Market to be Worth US$3.2 Billion by 2024: Rising Investments by Angel Investors and Venture Capital Firms to Drive Growth, Says TMR, PR Newswire, 03.apr.2017
[34] Bristol-Myers Squibb and Enterome Announce Immuno-Oncology Collaboration Focused on Microbiome-Derived Biomarkers, Drug Targets and Bioactive Molecules, BMS, 16.nov.2016
[36] Second Genome Launches Study of the Relationship Between Microbiome and Central Nervous System in Autism Spectrum Disorders, Second Genome, 03.oct.2017
